Macrófagos: ¿Aliados o enemigos del cáncer?

En un artículo de octubre de 2013, introdujimos qué eran los macrófagos y hablamos de sus funciones de forma muy general. Sin embargo, a continuación nos centraremos en los subtipos de macrófagos que se conocen y su relación con la progresión tumoral.

Microambiente tumoral

En el lugar de desarrollo de un tumor, hay una amplia variedad de células, incluyendo poblaciones malignas y no malignas. El conjunto de estas células y las moléculas que producen cada una de ellas se denomina microambiente, y tiene la capacidad de modular el destino final del tumor. Entre las poblaciones no malignas encontramos células del estroma y leucocitos, siendo los macrófagos la fracción dominante de la población leucocitaria. Estos macrófagos pueden activarse por una variedad de estímulos y diferenciarse (“polarizarse”) en subtipos funcionalmente diferentes, favoreciendo la progresión tumoral o inhibiéndola. Las funciones de estos macrófagos parecen variar, a su vez, en función de su ubicación y de las señales locales recibidas. Se trata de un equilibrio dinámico, que viene influenciado por varios factores, y del que aún queda mucho por investigar.

Macrófagos Asociados a Tumores (TAM) y fenotipos M1 / M2

Entre los distintos tipos funcionales de macrófagos destacan el fenotipo M1 (o macrófago M1) y el fenotipo M2 (o macrófago M2). Generalmente, los macrófagos asociados a tumores (TAM) presentan un fenotipo M2 y muestran acciones oncogénicas. Así, facilitan la supervivencia, proliferación y diseminación de las células malignas.

• Los macrófagos con fenotipo M1 se activan por la “vía clásica”. Es decir: 1. a través del reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), que son partes concretas y conservadas de los patógenos (como elementos de su superficie o de su material genético) que son reconocidos como antígenos por receptores del organismo), 2. por la presencia de citoquinas inflamatorias, como la interleucina-12 (IL-12) o el interferón gamma (IFN-γ).

Estos macrófagos M1 fagocitan y destruyen microbios, eliminan células tumorales y presentan los antígenos a las células T para poner en marcha una respuesta inmune adaptativa específica. Además secretan mediadores anti-tumorales como IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y expresan en su superficie niveles elevados del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I y II entre otros¹.

• Los macrófagos con fenotipo M2, en cambio, son estimulados por otros tipos de interleucinas como la IL-4, IL-13, IL-21 e IL-33,  más bien de carácter antiinflamatorio, por complejos inmunitarios y por glucocorticoides, y producen interleucinas como la IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13 y otros componentes involucrados en la inmunidad humoral y la cicatrización.

En la mayoría de los tumores, los marófagos se consideran del tipo M2, debido en parte por la ausencia de señales M1, proporcionando un microambiente que favorece el crecimiento tumoral. Además, los TAM M2 secretan muchas citoquinas, quimiocinas, proteasas y factores de crecimiento que promueven la angiogénesis tumoral, favoreciendo así la diseminación del tumor y la metástasis, gracias a los nutrientes y el oxígeno suministrado en el tumor por los nuevos vasos sanguíneos².

Con todas estas evidencias, los estudios recientes se centran en intentar entender la plasticidad de la función de los macrófagos. Estos juegan un papel crucial en el inicio y la progresión de los tumores malignos, siendo la modulación de los fenotipos M1/M2 una estrategia terapéutica a tener en cuenta.

Microinmunoterapia

Las fórmulas de microinmunoterapia utilizadas en el campo de la oncología buscan estimular el propio sistema inmunitario y la prevalencia de fenotipos antitumorales. El objetivo es favorecer una adecuada respuesta inmunitaria, dirigida a la detección y eliminación de las células tumorales, siempre en apoyo a otros tratamientos.

Bibliografía

1.     Biswas, Subhra K., Antonio Sica, and Claire E. Lewis. «Plasticity of macrophage function during tumor progression: regulation by distinct molecular mechanisms.» The Journal of Immunology 180.4 (2008): 2011-2017.
2.     Hao, Ning-Bo, et al. «Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors.» Clinical and Developmental Immunology 2012 (2012).